MET性状的突变、检测、药物和耐药

MET等位基因的甲基化暗示方式

MET等位基因的甲基化与的发生或的发展不存在因果关连，这些甲基化核苷酸包括V1110I，H1112Y / R，F1218I，D1246H / V，Y1248H，S1254R和M1268T，在散发性的状肾细胞核癌里，MET的甲基化振幅超过15%。在老年人肝细胞核癌和晚期头颈部癌症里也证明了MET的甲基化。

除去MET的趋化因子糖蛋白里的甲基化随之而来的诱导外，最近MET等位基因氨基酸14里挖掘不止了一种跳跃式甲基化，并未在肺部癌里挖掘不止了这种甲基化，甲基化的暗示方式可以时说是多种多样，包含点甲基化，缺失甲基化、接在甲基化等等，这些甲基化常会阻碍到14号氨基酸的剪切。

MET等位基因的14号氨基酸跳跃式甲基化在肺部膀胱癌的甲基化振幅是2.6-3.2%，在肺部病症样癌里的振幅在2.6-31.8%。另外其他癌症类型式如结核病（7.1%），结癌（0-9.3%），脑胶质瘤（0.4%）都挖掘不止了MET等位基因的14号氨基酸跳跃式甲基化。

迄今，有引述采用卡博替尼（XL184）治疗法16例不存在MET等位基因14氨基酸剪切甲基化的肺部癌，看出不止了。

MET等位基因甲基化怎么样品

如果一份等位基因样品报告看出MET等位基因倍增1.5倍，推荐采用克唑替尼、卡博替尼或INC280，这个是否合理呢？

究竟样品不止什么样的结果才能辨别为MET等位基因是诱导甲基化呢？这里还实是需要时说一下。如果是MET等位基因的14号氨基酸跳跃式甲基化，这个通过二代分子生物学样品序列个人信息，就像是白纸黑字一样是很明确的，有就是有，没有就是没有。

但是如何才能时说MET等位基因是倍增的呢？有无不太可能是分子生物学的系统误差？

所以一般视为MET等位基因至少需要倍增3倍，如果是1.5倍不会已是MET的倍增。当然如果非要已确定那就去继续做原位免疫荧光选育（FISH），FISH通过MET等位基因和7号性染色体的荧光探针比值来辨别MET等位基因并不一定倍增的，这个样品已是金标准了。

如果二代等位基因样品MET倍增1.5倍，通过FISH能确实MET是倍增，那么也确实倍增了，可以采用相应的核酸用药来顺利进行治疗法。非小细胞核肺部癌里极低水平的MET倍增是很罕有的，MET/CEP7远大于5的概率仅为0.34%。

一般而言，MET等位基因如果发生了倍增，那么通过免疫组化（IHC）样品MET复合物应该是极低水平的，这个对应关连很好明白。当然也不是完全绝对的，比如在未转变多形性病症里辨别到MET等位基因的倍增，但是MET复合物并不一定是极低暗示的。而且有意思的是基于MET复合物过暗示筛选患儿采用MET类固醇其实是没有实实感的，后面有详细阐明。

MET的核酸用药

MET等位基因倍增往往预示着不良的HRS，在结核病里如果MET等位基因是倍增的，则会展示不止不止较好的总生存期。在乳膀胱癌里，接受化学治疗法的患儿如果MET等位基因是倍增的（%比8%），则往往与操作者重新分配和中风风险有关。在脑胶质瘤里，MET等位基因倍增与胶质瘤的侵袭性有关。

如果是极低水平的MET等位基因倍增，则往往预示着MET不太可能是驱动发生和的发展的等位基因甲基化，极低水平的MET倍增与采用克唑替尼的治果是有关联的。有2例胃食管癌患儿看出是MET等位基因倍增，值得注意辨别到对克唑替尼治疗法寻常。

最近西班牙的一项研究工作表明，25名MET等位基因倍增阳性的非小细胞核肺部癌（远大于6个MET解码，且不管MET/CEN7的比值如何），这些患儿入组接受克唑替尼治疗法，8周以后可以评估的病人有18人，其里7个患儿以外缓解（鳞状缩小30%以上），6个患儿中风稳定，另外5名患儿中风的的发展。

MET等位基因与核酸用药脑膜炎

在肺部癌或结癌里，MET等位基因倍增被视为是EGFR等位基因甲基化阳性病人对核酸用药脑膜炎的原因。5%-20%的非小细胞核肺部癌患儿里不止现了这种脑膜炎机制。如果同时采用EGFR核酸用药和MET核酸用药可以克服这种脑膜炎性。

MET等位基因也可以与多种等位基因发生混合，基于二代等位基因样品新技术的不止现，我们可以测到多种甲基化暗示方式。据引述一个对化学治疗法脑膜炎的肺部癌患儿，样品不止HLA-DRB1-MET混合等位基因，这种混合复合物经分析方法推荐了克唑替尼，看出不止非常好的治果，过后达8个月末。

对MET核酸用药的脑膜炎

MET等位基因如是14氨基酸跳跃式甲基化，或者已确定是MET极低解码数倍增，则可以采用对应的MET核酸用药。但目前并未挖掘不止有二次甲基化随之而来的脑膜炎。

第一个脑膜炎的原因是MET复合物本身的甲基化，如D1246或Y1248的甲基化，这些甲基化核苷酸座落在MET的趋化因子糖蛋白，随之而来了MET复合物的过后诱导。

这些甲基化首先在细胞核建模式里被挖掘不止，之后在不存在14号氨基酸跳跃甲基化或MET倍增甲基化的肺部癌里被挖掘不止，这些肺部癌患儿采用克唑替尼或INC280治疗法产生了脑膜炎，样品后挖掘不止不存在D1246或Y1248甲基化。

这两个甲基化对I型式络偶联趋化因子类固醇如克唑替尼、INC280是产生持续性的，但是II型式MET类固醇卡博替尼（XL184）对不存在这些脑膜炎甲基化核苷酸的MET无论如何有效，为脑膜炎的患儿透过了思路。这不太可能也时说明，MET倍增如果最开始就采用II型式类固醇卡博替尼不太可能不是个好主意。

另外一种MET核酸用药脑膜炎原因是诱导EGFR，而且在病理里，一名患儿并未挖掘不止确实是这么回事，这种对核酸用药的持续性通过MET-到-EGFR实现逃逸。如不存在MET等位基因14氨基酸跳跃式甲基化的患儿最开始对克唑替尼寻常，后面不止现了EGFR等位基因的L861A甲基化。

当然我们也知道，EGFR核酸用药脑膜炎的原因有一个是MET等位基因倍增，现在看来癌细胞核在脑膜炎方面其实很多时候跳来跳去，只是不要赶得太急，变成分型式转化就好了，实要是转化为小细胞核肺部癌那就麻烦了。

细胞核建模式还挖掘不止了KRAS等位基因甲基化、BRAF等位基因甲基化，PIK3CA甲基化等等，但是这些甲基化尚未在病理里被有效性。

MET复合物过暗示的疑问

MET复合物诱发暗示通过免疫组化就可以病因，而且其实在很多癌症里MET都过暗示。非小细胞核肺部癌里50%的诱发暗示MET，但是大多数才会MET主因暗示其实并不一定MET等位基因是诱导状态。主要有以下几个原因：

过暗示MET的许多细胞核系不不看出MET是诱导状态，也不对MET的类固醇寻常。

许多MET过暗示的不看出MET的磷酸化。

几种通过评估MET类固醇的病理试验，如果单独基于MET暗示并不需要患儿时并未看出没有实实感。

尽管如此，MET过暗示无论如何被视为在的的的发展里发挥重要作用，许多类型式的癌症里，MET主因暗示与HRS不良有关。有研究工作引述脑重新分配鳞状或操作者淋巴结里挖掘不止有较多MET极低暗示。

MET等位基因的这种复杂性，即在的的发展的特定的自由空间和时间的参与性，让科学家提不止了“癌等位基因权宜之计”，这个是时说癌等位基因只在特定的时间和自由空间才被诱导，其它时候则保持潜伏。这个概念比较烧脑，依然过多阐明，如您有意思可以Facebook参与探讨。

未来的挑战

迄今，并未说明了了MET抗原诱导的四种暗示方式，分别是MET等位基因甲基化、HGF自分泌环、MET等位基因倍增和MET等位基因混合。

这四种甲基化暗示方式的振幅都很低，但在很多种类型式的癌症里被挖掘不止，因此阻碍的人群也不是少数。这四种甲基化都随之而来MET抗原的组成性诱导，也就是趋化因子糖蛋白，但他们并不一定都诱导相同的下游信号通路。

需要注意的有少以外患儿挖掘不止同时不存在两种MET的甲基化暗示方式，比如既有MET倍增还有MET的14氨基酸跳跃式甲基化。

对于MET的14氨基酸样品测验通过二代等位基因分子生物学，但是对于MET等位基因倍增的样品是很有挑战性的，尤其是倍增多少倍才已是倍增，这是一个疑问，实质上二代等位基因样品的结果在患儿参加病理试验时需要顺利进行FISH有效性。很多MET的2期或3期病理试验失利了，原因不太可能就是不会准确识别不止哪些是确实的MET诱导甲基化。

另外一个疑问是MET类固醇的脑膜炎疑问，当然有些脑膜炎原因是可以有用药的，如MET核酸脑膜炎的一个原因是EGFR诱导了。

在一项自然科学试验里挖掘不止，同时采用MET核酸用药和EGFR核酸用药，看出不止对更好的诱导实实感，即使EGFR并未诱发暗示的才会无论如何是如此的。